di Trevor Connor M.S.
traduzione di Alessandro Pini FKT
Dato l’enorme lavoro che c’è alle spalle ti chiediamo un piccolo contributo per favorire la diffusione di queste informazioni anche nel futuro, tra le altre cose senza scopi commerciali. L’editore.
Era un commento che avevo sentito troppe volte. Stavo guardando il tennis con un amico che mi conosce come ciclista, non come qualcuno che fa ricerca nutrizionale. I telecronisti stavano discutendo delle ritrovato successo del n.1 al mondo Novak Djokovic da quando è passato a una dieta senza glutine. Il mio amico si irritò notevolmente e alla fine sbottò: “Basta con questa mania del gluten free! Non c’è uno straccio di prova che faccia la differenza, a meno che tu non sia celiaco.” Nonostante volessi farlo, scelsi di non rispondere, ma pensai tra me e me: “l’ultimo cassetto della mia scrivania è terribilmente pesante per non avere uno straccio di niente dentro.” Questo punto di vista per cui benefici sulla salute di una dieta senza glutine sia più una moda che scienza sta diventando diffuso. Ma che cosa ha portato così tanti, inclusi medici e scienziati, a dire che la ricerca non esiste? Sicuramente la scienza ha studiato ampiamente il morbo celiaco, dove il ruolo del glutine è indiscutibile. La gliadina, una proteina del glutine, si lega a delle molecole del nostro corpo chiamate tessuto transglutaminasi. Nei celiaci è questo nuovo composto che scatena la risposta immunitaria inappropriata.1, 2, 3
Senza glutine, il morbo celiaco non esisterebbe. Recentemente altri disordini relazionati al glutine come l’allergia al glutine e l’atassia da glutine sono stati identificati.4, 5
Ma dichiaratamente, queste condizioni colpiscono solo circa il 2%-10% della popolazione. Al di là di questi disturbi il mio amico ha ragione; le ricerche che dimostrano che il glutine abbia un ruolo patogenetico diretto come lo ha nel morbo celiaco, non ci sono.
Ma forse proprio qui che sta il malinteso. Nonostante un gran numero di ricerche pubblicate dimostri come il grano ed il glutine favoriscano un ampio spettro di malattie croniche,4, 6, 7, 8 il ruolo del glutine non è così diretto. Anzi, il glutine può abbattere le difese naturali del corpo, portando ad una condizione infiammatoria. Questa condizione conduce molto spesso ad una varietà di malattie croniche in chi di noi abbia la sfortuna di non avere una buona genetica.9, 10
Il glutine prepara il terreno.
Considerando il glutine in questo modo, di colpo l’ultimo cassetto del mio studio diventa molto più pesante. Vorrei condividere qualche post sulla maniera in cui il frumento pone le basi per l’infiammazione indesiderata e le malattie. Cominciamo con una sorprendente funzione che è venuta fuori nella ricerca sulla celiachia.
LE NOSTRE BARRIERE SI INDEBOLISCONO
Uno dei più importanti ruoli del nostro intestino, a parte digerire i nutrienti ed ospitare un ricco microbiota, è quello di formare una barriera che blocchi l’entrata di molecole indesiderate. Fortunatamente giunzioni serrate (tight junctions, TJ) tra le cellule epiteliali del nostro intestino impediscono l’entrata di tutto tranne poche piccole molecole e nutrienti essenziali. Negli ultimi vent’anni, il dottor Alessio Fasano dell’università del Maryland ha studiato il malfunzionamento di questa barriera, ed ha identificato una molecola prodotta nel nostro intestino chiamata zonulina.14
La zonulina ha la capacità unica di scindere le occludine, le claudine, le zonule occludenti, e le proteine ZO-1 che formano il citoscheletro strutturale delle nostre giunzioni serrate.6, 15, 16, 17, 18
In poche parole, la zonulina può guastare la nostra barriera ed aumentare la permeabilità intestinale.
Un effetto conosciuto in rete col nome di “leaky gut” (intestino gocciolante). E’ rapido, riproducibile e fortunatamente, reversibile.16
Ad oggi sono stati identificati due potenti attivatori della zonulina. Il primo innesco è l’esposizione ai batteri nell’intestino. Sorprendentemente, sia l’infezione dei patogeni, sia dei batteri “buoni” possono avere un effetto attivante. Comunque, è amplificato dai
“cattivi” come possiamo vedere nel grafico qua sotto a sinistra19
Si crede che la zonulina ci protegga dalla colonizzazione dei batteri dell’intestino.6, 17, 19
Quando c’è un sovraccarico di batteri in un tratto digerente altrimenti sano, la zonulina apre le giunzioni serrate permettendo ai fluidi di riversarsi nell’intestino e spazzare via i microrganismi.
Il secondo potente attivatore del sistema della zonulina è la gliadina.
I frammenti di gliadina si legano al recettore CXCR3 sulle cellule epiteliali dell’intestino.
Quindi, attraverso un processo di segnalazione MyD88, queste cellule epiteliali rilasciano zonulina che causa l’apertura delle giunzioni serrate.6, 15, 17, 20, 21
E’ un processo complesso, ma tutto quello che c’è da sapere è che la gliadina fa tutto questo dall’interno dell’intestino.
Non c’è bisogno che entri nel nostro sistema. Per di più, il glutine dirotta un potente meccanismo difensivo designato a contrastare la contaminazione batterica.17 Nell’immagine in alto, possiamo anche osservare, dalle ricerche del dottor Fasano, come l’abilità della gliadina di stimolare la zonulina possa essere potente quanto l’attivazione da parte dei batteri.6
Alla fine, mentre gli effetti della gliadina sono più forti negli individui celiaci, essa non fa distinzioni, ed agisce nell’intestino di tutti.6, 17
CONSEGUENZE DELLA PERMEABILITA’
Nell’intestino sano, le molecole più grandi vengono degradate prima di entrare nel corpo e sono ben tollerate dal sistema immunitario.12
La permeabilità intestinale causata dal glutine e dai batteri permette a queste grandi molecole di entrare in circolo ed agire da antigeni (attivatori) per il sistema immunitario.15, 17, 22
Ciò diventa veramente preoccupante considerando che il glutine è consumato normalmente in un pasto. Il suo rapido effetto sulla permeabilità intestinale avviene nello stesso momento in cui l’intestino viene colpito da un gran numero di antigeni estranei.
Il dottor Fasano e il suo team sospettano che una volta che questi antigeni riescono ad entrare, possano essere male interpretati dal sistema immunitario in individui geneticamente predisposti. Il risultato è una reazione immunitaria inappropriata che alla fine porta a patologie croniche.6, 12, 15, 23, 24,25
In un intestino sano questi antigeni non avrebbero mai accesso al sistema immunitario.
L’immagine sopra fornisce una buona rappresentazione di come il glutine riesca ad aprire le giunzioni serrate e porti a malattie come il morbo celiaco e il diabete di tipo 1.6
DALLA PERDITA DELLA BARRIERA ALLA MALATTIA
Quindi, a cosa ci porta tutto questo? La permeabilità intestinale causata sia dalla crescita eccessiva di batteri che dal glutine (entrambi influenzati pesantemente dalla dieta) potrebbe essere una prima tappa fondamentale che predispone il corpo a molte malattie croniche.
Ma c’è qualche ricerca? Fortunatamente, è qui che ho dovuto cominciare ad usare più cassetti nel mio studio.
Alti livelli di zonulina sono stati associati alla permeabilità intestinale e precedono spesso molte malattie autoimmuni incluso il diabete di tipo 1,16, 30, 31, 32, 33 il morbo celiaco,17, 28, 34 la sclerosi multipla,35, 36 l’artrite reumatoide,37, 38 la spondilite anchilosante37, 39 e il morbo di Crohn.40, 41
L’assunzione di frumento è stata direttamente collegata al diabete.31, 42, 43, 44
Una teoria in voga sulle malattie autoimmuni, chiamata teoria della mimica molecolare, suggerisce che la malattia autoimmune origini da virus che imitano il nostro corpo.26, 27 Il dottor Fasano e il suo team suggeriscono invece che gli antigeni introdotti con la dieta e che
passano attraverso l’intestino permeabile possano essere il fattore ambientale scatenante. Per verificare questa teoria, sono stati capaci di usare un inibitore della zonulina per ridurre la gravità dei sintomi del morbo celiaco negli umani28 e l’incidenza del diabete di tipo 1 nei topi.29
La permeabilità intestinale non è solamente associata alle malattie autoimmuni. La permeabilità può colpire i soggetti asmatici aumentando la loro esposizione agli allergeni.45, 46
Alti livelli di zonulina sono stati riscontrati nella sindrome dell’intestino irritabile47, 48 e nel cancro.49, 50
Perfino la schizofrenia è stata recentemente associata al consumo di glutine e ai livelli di zonulina.51, 52
Ma rimane un’ultima domanda.
In un mondo in cui la maggior parte delle persone si fa un cornetto o un toast appena si alza dal letto, la permeabilità intestinale potrebbe essere solo una parte dello stile di vita occidentale che si prende la colpa ingiustamente. In altre parole, non è troppo facile associare la permeabilità alle malattie croniche? Veramente gioca un ruolo?
Nella sua revisione del 2011 sulla zonulina e le malattie, il dottor Fasano rispose a questa domanda evidenziando degli studi dove i sintomi e i tassi d’incidenza venivano ridotti quando il glutine veniva tolto dalla dieta o quando gli effetti della zonulina venivano bloccati.6
Il grano, un tabù per ogni bravo mangiatore paleo, stava chiaramente aprendo le porte.
BIBLIOGRAFIA
[1]Dieterich, W., et al., Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nature Medicine, 1997. 3(7): p. 797-801.
[2]Molberg, O., et al., Tissue transglutaminase selectively modifies gliadin peptides that are recognized by gut-derived T cells in celiac disease.Nature Medicine, 1998. 4(6): p. 713-717.
[3]Plenge, R.M., Unlocking the pathogenesis of celiac disease. Nat Genet, 2010. 42(4): p. 281-2.
[4]Sapone, A., et al., Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification. BMC Med, 2012. 10: p. 13.
[5]Hadjivassiliou, M., et al., Gluten ataxia in perspective: epidemiology, genetic susceptibility and clinical characteristics. Brain, 2003. 126(Pt 3): p. 685-91.
[6]Fasano, A., Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer. Physiol Rev, 2011. 91(1): p. 151-75.
[7]Biesiekierski, J.R., et al., Gluten causes gastrointestinal symptoms in subjects without celiac disease: a double-blind randomized placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol, 2011. 106(3): p. 508-14; quiz 515.
[8]Bernardo, D., et al., Is gliadin really safe for non-coeliac individuals? Production of interleukin 15 in biopsy culture from non-coeliac individuals challenged with gliadin peptides. Gut, 2007. 56(6): p. 889-890.
[9]Palova-Jelinkova, L., et al., Gliadin fragments induce phenotypic and functional maturation of human dendritic cells. J Immunol, 2005. 175(10): p. 7038-45.
[10]De Palma, G., et al., Effects of a gluten-free diet on gut microbiota and immune function in healthy adult human subjects. Br J Nutr, 2009. 102(8): p. 1154-60.
[11]Yu, Q.H. and Q. Yang, Diversity of tight junctions (TJs) between gastrointestinal epithelial cells and their function in maintaining the mucosal barrier. Cell Biol Int, 2009. 33(1): p. 78-82.
[12]Fasano, A., Physiological, Pathological, and Therapeutic Implications of Zonulin-Mediated Intestinal Barrier Modulation Living Life on the Edge of the Wall. American Journal of Pathology, 2008. 173(5): p. 1243-1252.
[13]Shen, L. and J.R. Turner, Role of epithelial cells in initiation and propagation of intestinal inflammation. Eliminating the static: tight junction dynamics exposed. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2006. 290(4): p. G577-82.
[14]Di Pierro, M., et al., Zonula occludens toxin structure-function analysis. Identification of the fragment biologically active on tight junctions and of the zonulin receptor binding domain. J Biol Chem, 2001. 276(22): p. 19160-5.
[15]Sander, G.R., et al., Rapid disruption of intestinal barrier function by gliadin involves altered expression of apical junctional proteins. FEBS Lett, 2005. 579(21): p. 4851-5.
[16]Visser, J., et al., Tight junctions, intestinal permeability, and autoimmunity: celiac disease and type 1 diabetes paradigms. Ann N Y Acad Sci, 2009. 1165: p. 195-205.
[17]Drago, S., et al., Gliadin, zonulin and gut permeability: Effects on celiac and non-celiac intestinal mucosa and intestinal cell lines. Scand J Gastroenterol, 2006. 41(4): p. 408-19.
[18]Fasano, A., et al., Zonula occludens toxin modulates tight junctions through protein kinase C-dependent actin reorganization, in vitro. J Clin Invest, 1995. 96(2): p. 710-20.
[19]El Asmar, R., et al., Host-dependent zonulin secretion causes the impairment of the small intestine barrier function after bacterial exposure.Gastroenterology, 2002. 123(5): p. 1607-15.
[20]Lammers, K.M., et al., Gliadin induces an increase in intestinal permeability and zonulin release by binding to the chemokine receptor CXCR3. Gastroenterology, 2008. 135(1): p. 194-204 e3.
[21]Clemente, M.G., et al., Early effects of gliadin on enterocyte intracellular signalling involved in intestinal barrier function. Gut, 2003. 52(2): p. 218-23.
[22]Fasano, A., Intestinal zonulin: open sesame! Gut, 2001. 49(2): p. 159-62.
[23]Cereijido, M., et al., New diseases derived or associated with the tight junction. Arch Med Res, 2007. 38(5): p. 465-78.
[23]Fasano, A., Surprises from celiac disease. Sci Am, 2009. 301(2): p. 54-61.
[24]Mowat, A.M., Anatomical basis of tolerance and immunity to intestinal antigens. Nat Rev Immunol, 2003. 3(4): p. 331-41.
[25]Oldstone, M.B.A., MOLECULAR MIMICRY AND AUTOIMMUNE-DISEASE.Cell, 1987. 50(6): p. 819-820.
[26]Wucherpfennig, K.W. and J.L. Strominger, MOLECULAR MIMICRY IN T-CELL-MEDIATED AUTOIMMUNITY – VIRAL PEPTIDES ACTIVATE HUMAN T-CELL CLONES SPECIFIC FOR MYELIN BASIC-PROTEIN. Cell, 1995. 80(5): p. 695-705.
[27]Paterson, B.M., et al., The safety, tolerance, pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of single doses of AT-1001 in coeliac disease subjects: a proof of concept study. Aliment Pharmacol Ther, 2007. 26(5): p. 757-66.
[28]Watts, T., et al., Role of the intestinal tight junction modulator zonulin in the pathogenesis of type I diabetes in BB diabetic-prone rats. Proc Natl Acad Sci U S A, 2005. 102(8): p. 2916-21.
[29]Bosi, E., et al., Increased intestinal permeability precedes clinical onset of type 1 diabetes. Diabetologia, 2006. 49(12): p. 2824-7.
[30]Mojibian, M., et al., Diabetes-specific HLA-DR-restricted proinflammatory T-cell response to wheat polypeptides in tissue transglutaminase antibody-negative patients with type 1 diabetes.Diabetes, 2009. 58(8): p. 1789-96.
[31]Sapone, A., et al., Zonulin upregulation is associated with increased gut permeability in subjects with type 1 diabetes and their relatives. Diabetes, 2006. 55(5): p. 1443-1449.
[32]De Magistris, L., et al., Altered mannitol absorption in diabetic children.Ital J Gastroenterol, 1996. 28(6): p. 367.
[33]De Palma, G., et al., Intestinal dysbiosis and reduced immunoglobulin-coated bacteria associated with coeliac disease in children. BMC Microbiol, 2010. 10: p. 63.
[34]Westall, F.C., Abnormal hormonal control of gut hydrolytic enzymes causes autoimmune attack on the CNS by production of immune-mimic and adjuvant molecules: A comprehensive explanation for the induction of multiple sclerosis. Med Hypotheses,
2007. 68(2): p. 364-9.
[35]Yacyshyn, B., et al., Multiple sclerosis patients have peripheral blood CD45RO+ B cells and increased intestinal permeability. Dig Dis Sci, 1996. 41(12): p. 2493-8.
[36]Smith, M.D., R.A. Gibson, and P.M. Brooks, Abnormal bowel permeability in ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 1985. 12(2): p. 299-305.
[37]Edwards, C.J., Commensal gut bacteria and the etiopathogenesis of rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 2008. 35(8): p. 1477-14797.
[38]Liu, J., et al., Identification of disease-associated proteins by proteomic approach in ankylosing spondylitis. Biochem Biophys Res Commun, 2007. 357(2): p. 531-6.
[39]D’Inca, R., et al., Increased intestinal permeability and NOD2 variants in familial and sporadic Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther, 2006. 23(10): p. 1455-61.
[40]Irvine, E.J. and J.K. Marshall, Increased intestinal permeability precedes the onset of Crohn’s disease in a subject with familial risk.Gastroenterology, 2000. 119(6): p. 1740-4.
[41]Maurano, F., et al., Small intestinal enteropathy in non-obese diabetic mice fed a diet containing wheat. Diabetologia, 2005. 48(5): p. 931-7.
[42]Ziegler, A.G., et al., Early infant feeding and risk of developing type 1 diabetes-associated autoantibodies. JAMA, 2003. 290(13): p. 1721-8.
[43]Funda, D.P., et al., Gluten-free but also gluten-enriched (gluten+) diet prevent diabetes in NOD mice; the gluten enigma in type 1 diabetes.Diabetes-Metabolism Research and Reviews, 2008. 24(1): p. 59-63.
[44]Knutson, T.W., et al., Effects of luminal antigen on intestinal albumin and hyaluronan permeability and ion transport in atopic patients. J Allergy Clin Immunol, 1996. 97(6): p. 1225-32.
[45]Hijazi, Z., et al., Intestinal permeability is increased in bronchial asthma. Arch Dis Child, 2004. 89(3): p. 227-9.
[46]Arrieta, M.C., et al., Reducing small intestinal permeability attenuates colitis in the IL10 gene-deficient mouse. Gut, 2009. 58(1): p. 41-8.
[47]Weber, C.R. and J.R. Turner, Inflammatory bowel disease: is it really just another break in the wall? Gut, 2007. 56(1): p. 6-8.
[48]Lai, C.H., et al., Proteomics-based identification of haptoglobin as a novel plasma biomarker in oral squamous cell carcinoma. Clin Chim Acta, 2010. 411(13-14): p. 984-91.
[50]Dowling, P., et al., 2-D difference gel electrophoresis of the lung squamous cell carcinoma versus normal sera demonstrates consistent alterations in the levels of ten specific proteins. Electrophoresis, 2007. 28(23): p. 4302-10.
[51]Wan, C., et al., Abnormal changes of plasma acute phase proteins in schizophrenia and the relation between schizophrenia and haptoglobin (Hp) gene. Amino Acids, 2007. 32(1): p. 101-8.
[52]Kalaydjian, A.E., et al., The gluten connection: the association between schizophrenia and celiac disease. Acta Psychiatr Scand, 2006. 113(2): p. 82-90.
