Il COVID-19 è causato da un nuovo betacoronavirus che è patogeno e altamente contagioso. COVID-19 è ora considerato dall’Organizzazione mondiale della sanità in grado di esercitare enormi impatti sociali, sanitari ed economici su scala globale.
Quando questo nuovo virus è stato identificato per la prima volta a dicembre 2019, è stato definito 2019-nCoV. “2019” indica l’anno in cui è stato identificato, “n” rappresenta il “nuovo” e CoV sta per coronavirus.
È considerato un virus NUOVO perché le sequenze genetiche di SARS-CoV-2, che è il nome effettivo del coronavirus che causa la malattia COVID-19, contengono solo il 79% di somiglianza con SARS-CoV (2003) e il 50% di somiglianza con MERS-CoV (2012-2013), entrambi i quali sono anche coronavirus [1, 2, 3].
L’11 febbraio, al nuovo coronavirus emerso per la prima volta a Wuhan in Cina è stato ufficialmente dato il nome di “sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2)” e lo stesso giorno, l’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha annunciato COVID-19 come il nome della malattia causata da SARS-CoV-2 [4, 5]. Il virus COVID-19 è stato chiamato SARS-CoV-2 a causa della somiglianza genetica del 79% con il coronavirus che ha causato l’epidemia di SARS del 2003 [14].
Comparazione tra SARS-CoV 2003 e SARS-CoV-2 oggi
La sindrome respiratoria acuta grave (SARS) è stata causata dal coronavirus noto come SARS-CoV, identificato per la prima volta nel novembre 2002 nella provincia del Guangdong, nel sud della Cina [9]. Il coronavirus SARS ha rapidamente continuato a diffondersi in un totale di 26 paesi in Nord e Sud America, Europa e Asia prima di essere completamente contenuto entro la fine del 2003. Durante l’epidemia l’OMS ha riferito che un totale di 8.098 persone sono state infettate dal virus SARS in tutto il mondo. Di questi, 774 morirono. Negli Stati Uniti, solo 8 persone hanno riportato infezione da laboratorio confermata da SARS-CoV [2].
Al 6 marzo 2020, SARS-CoV-2 ha infettato 101.858 persone in tutto il mondo dalla sua scoperta alla fine del 2019. Di questi 101.858 pazienti, 3.462 sono deceduti. Il SARS-CoV-2 è aumentato di oltre cinque volte in un solo mese, rispetto a 20.000 casi segnalati il 3 febbraio 2020.
96 paesi hanno riportato casi confermati di COVID-19 al 6 marzo 2020. Non vi è alcuna indicazione che il virus sia stato completamente contenuto a livello globale, ma il tasso di infezione sembra essere leggermente diminuito in Cina [6].
Le persone infettate dalla SARS nel 2003 hanno mostrato in genere sintomi tra cui febbre persistente, brividi/rigore, mialgia, malessere, tosse secca, mal di testa e dispnea [7]. Questi sintomi clinici sono drammaticamente diversi da questi del COVID-19.
I pazienti con COVID-19 possono essere asintomatici (nessun sintomo) o mostrare sintomi non specifici. Tuttavia, una volta che i sintomi emergono, possono progredire rapidamente per causare grave polmonite e morte.
È stato osservato che le caratteristiche cliniche dei pazienti COVID-19 vanno dalla lieve sindrome respiratoria superiore alla grave polmonite bilaterale che colpisce entrambi i polmoni.
La polmonite virale grave può causare insufficienza multipla di organi potenzialmente letale che porta alla morte [10].
Secondo un rapporto dell’OMS, al 20 febbraio 2020, basato su 55.924 casi di laboratorio confermati, segni e sintomi tipici di COVID-19 includono “febbre (87,9%), tosse secca (67,7%), affaticamento (38,1%), produzione di espettorato (33,4%), respiro corto (18,6%), mal di gola (13,9%), mal di testa (13,6%), mialgia o artralgia (14,8%), brividi (11,4%), nausea o vomito (5,0%), congestione nasale (4,8%), diarrea (3,7%) ed emottisi (0,9%) e congestione congiuntivale (0,8%). “[8]
Ciò che è interessante è che ora è stato identificato un settore ad alto rischio. I pazienti a più alto rischio di malattie gravi e con rapporti di mortalità grezza più elevati hanno più di 60 anni e presentano condizioni di base che includono ipertensione, diabete, malattie cardiovascolari, malattie respiratorie croniche e cancro.
Il Valore Grezzo di Fatalità (CFR) di COVID-19 – Una Storia di Mutazioni
Al 20 febbraio 2020, il tasso di mortalità grezza (CFR o Case Fatality Rate) di COVID-19 è al 3,8%, ovvero 2.114 decessi su 55.924 casi confermati in laboratorio.
È interessante notare che il CFR è diminuito in modo significativo dal 17,3% dei primi dieci giorni di gennaio 2020 allo 0,7% per i pazienti con insorgenza dei sintomi dopo il 1 ° febbraio 2020 [8]. La variazione dei tassi di CRF dopo il 1 ° febbraio potrebbe riflettere le mutazioni attive di SARS-CoV-2.
Secondo i dati attualmente disponibili, SARS-CoV-2 sta mutando al ritmo di 2 mutazioni al mese [12].
Al 3 marzo 2020, ci sono due aplotipi principali di SARS-CoV-2 costituiti dal tipo L principale con una prevalenza di circa il 70%. Questo aplotipo L si era evoluto dal tipo S minore, attualmente con una prevalenza di circa il 30% [11]. A causa di interventi umani sulla progressione della malattia, la pressione selettiva sul tipo L, che è più aggressiva e altamente trasmissibile, ha effettivamente causato una riduzione della frequenza di questo aplotipo dopo l’inizio di gennaio 2020.
La frequenza di tipo L è diminuita dal 96,2% (prima del 7 gennaio 2020) a circa il 62,2% (dopo il 7 gennaio 2020). Nel frattempo, il tipo S, un virus meno aggressivo e più vecchio, è aumentato nella frequenza relativa a causa di una pressione selettiva più debole [11]. Ciò significa anche che per continuare la sopravvivenza e la proliferazione, il tipo L più aggressivo deve adattarsi e apportare modifiche.
[Fonte: Xiaolu Tang , Changcheng Wu, Xiang Li, Yuhe Song et al. : On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2 National Science Review, nwaa036, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa036 Published: 03 March 2020]
Coronavirus SARS e mutazioni delle proteine di picco: la connessione con il vaccino
Al momento della pubblicazione di questo articolo, non esistono terapie registrate per il trattamento delle infezioni da coronavirus. Nessun farmaco o vaccino è stato approvato per i coronavirus umani, incluso il SARS-CoV del 2003. Come è possibile?
La chiave di questa domanda risiede nella proteina di picco nei betacoronavirus come SARS-CoV e SARS-CoV-2.
La proteina di picco dei coronavirus SARS contiene siti di legame dei recettori per i recettori ospiti ed è il principale facilitatore dell’ingresso virale nelle cellule ospiti. Le proteine di Spike fonderanno le membrane delle cellule virali e ospiti dopo il completamento dell’attacco per iniziare il processo di infezione. Pertanto la proteina di picco è il più critico e il principale obiettivo degli anticorpi [17, 18, 19, 20, 21]. La maggior parte dei vaccini e degli antivirali colpiscono le proteine S [22].
Poiché la proteina di picco è altamente immunogenica a causa del modo in cui si lega e infetta gli ospiti, non sorprende quindi che questa proteina sia sottoposta a una forte pressione selettiva nell’ospite e diventi la proteina in più rapida evoluzione del virus.
Al 25 febbraio 2020 sono stati identificati oltre 103 ceppi di SARS-CoV-2. Queste mutazioni sono state trovate in diverse province della Cina tra cui Shenzhen; Shandong; Sichuan; Jiangxi; Jiangsu; Hangzhou; Guangzhou; Guangdong; Foshan; e Chongqing.
A livello globale, le mutazioni di SARS-CoV-2 sono state raccolte e analizzate in paesi tra cui Australia, Belgio, Inghilterra, Francia, Germania, Giappone, Corea, Nepal, Singapore, Taiwan, Stati Uniti e Vietnam. [11, 12, 13].
[Fonte: Xiaolu Tang , Changcheng Wu, Xiang Li, Yuhe Song et al. : On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2 National Science Review, nwaa036, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa036 Published: 03 March 2020]
Tra i 103 ceppi virali SARS-CoV-2, 101 hanno mostrato un legame completo tra il tipo L e il tipo S.
72 ceppi hanno esibito un aplotipo “CT” appartenente al tipo “L” e 29 ceppi hanno esibito un aplotipo “TC” appartenente al tipo “S” [11].
L’identificazione di un sito di scissione della furina nella proteina di picco del SARS-CoV-2 non solo ha distinto questo coronavirus del 2019 da altri CoV correlati alla SARS, incluso il SARS-CoV del 2003, ma ha reso questo virus più infettivo di altri coronavirus che non ospitano siti di scissione della furina nelle loro proteine dei picchi [23, 24, 25].
Si stima che la SARS-CoV-2 sia più infettiva fino a 1.000 volte rispetto ad altri coronavirus a causa della mutazione del sito di scissione della furina [26, 27].
Rispetto alla SARS-CoV-2, il tasso di mutazione della SARS-CoV (2003) potrebbe essere considerato eccessivamente moderato, con la conseguenza che questo coronavirus avrebbe potuto coesistere con gli umani già nella primavera del 2002 senza causare una grave epidemia [28]. Se ci pensate per un momento, vi renderete conto che anche con un tasso di mutazione moderato, nessun antivirale o vaccino efficace era stato approvato per SARS-CoV sin dal suo scoppio nel 2003. Perché?
Il dominio di legame del recettore (RBD) della proteina di picco SARS-CoV (2003) è il punto in cui l’ingresso virale e la neutralizzazione sono presi di mira da antivirali e vaccini.
Gli scienziati sono stati in grado di dimostrare che le mutazioni naturali nell’RBD hanno reso il virus resistente ai picchi di vaccini SARS-CoV basati su proteine. Man mano che le mutazioni si evolvono, l’amminoacido cambia negli RBD da un lato, riduce il livello di legame e ingresso nelle cellule ospiti, ma allo stesso tempo rende il coronavirus ESTREMAMENTE resistente alle terapie che colpiscono le proteine dei picchi [29].
La proteina di picco di SARS-CoV-2 è attualmente il focus centrale nello sviluppo di strategie terapeutiche per impedire al coronavirus di entrare nelle cellule ospiti [30].
Giganti farmaceutici, aziende biotecnologiche e sviluppatori di vaccini come Gilead, Moderna e Novavax, nonché ricercatori e specialisti stanno tutti correndo contro il tempo per sviluppare vaccini e farmaci antivirali che colpiscono la proteina di picco di SARS-CoV-2 [31, 32, 24 , 33, 34].
Quindi, quanto velocemente la SARS-CoV-2 sta mutando?
Mutazioni sinonime e non sinonime della proteina di picco SARS-CoV-2
Tang et al. (3 marzo 2020) hanno pubblicato un documento che cita il valore insolitamente elevato di dS per il gene di picco rispetto ad altri geni di SARS-CoV-2. Questa osservazione implicava un tasso di mutazione molto elevato nella proteina di picco, associato a un processo di selezione naturale molto forte [11].
I rapporti dS/dN misurano le sostituzioni nucleotidiche nella codifica genetica che possono essere sinonimi in cui gli amminoacidi non vengono modificati o non sinonimi in cui gli amminoacidi vengono alterati [35]. Questo rapporto è estremamente efficace nella determinazione della selezione naturale che agisce sui geni codificanti proteine. Questo rapporto viene spesso utilizzato per studiare modelli di selezione di virus e batteri [36].
Dai risultati della loro analisi approfondita, Tang et al. hanno trovato prove che le mutazioni indicavano una forte selezione NEGATIVA sui siti non sinonimi. Secondo la loro analisi, dall’87,6% al 95,6% delle mutazioni non sinonime sono state RIMOSSE da una selezione negativa durante l’evoluzione di questo nuovo coronavirus.
Tuttavia, Tang et al. confrontando le mutazioni di SARS-CoV-2 con altri coronavirus, hanno concluso che il valore estremamente elevato per le mutazioni sinonime potrebbe effettivamente essere il risultato di un alto tasso di mutazione, piuttosto che la conseguenza di processi di selezione naturali che favorirebbero sostituzioni sinonime che miglioravano l’mRNA traduzioni.
Indipendentemente dalla causa, che richiede ulteriori chiarimenti, il tipo L SARS-CoV-2 ha dimostrato di essere più aggressivo del tipo S, ma a causa delle mutazioni, l’abbondanza del tipo L è stata notevolmente ridotta a favore del tipo S presto dopo lo scoppio nel gennaio 2020 [11].
L’altissimo tasso di mutazione dei geni delle proteine del picco presenta ora una sfida unica nello sviluppo di interventi terapeutici mirati alle proteine del picco in SARS-CoV-2.
Il fatto che alcuni pazienti infetti mostrino sintomi molto lievi o addirittura assenti può implicare che il corpo umano abbia una propria difesa efficace contro COVID-19.
Ossido nitrico e coronavirus SARS
Dopo che l’epidemia di SARS è stata completamente contenuta alla fine del 2003, gli scienziati hanno continuato i loro sforzi di ricerca su questo coronavirus perché non è stato possibile sviluppare un vaccino efficace né un trattamento farmacologico per questo coronavirus [16]. Ciò che questi scienziati hanno scoperto potrebbe sorprenderti.
L’onnipresente, la più piccola molecola bioattiva conosciuta, l’ossido nitrico è in realtà un antivirale estremamente efficace contro il coronavirus SARS-CoV.
Durante l’epidemia di SARS nel 2004, l’uso di ossido nitrico nei pazienti con infezione da coronavirus è stato in grado di invertire l’ipertensione polmonare, migliorare l’ipossia grave e ridurre la durata del supporto ventilatorio rispetto ai pazienti con controllo abbinato infettati con SARS-CoV [45]
Quando Keyaerts et al. (2004) hanno testato l’efficacia in vitro del composto donatore di ossido nitrico organico S-nitroso-N-acetilpenicillamina (SNAP) come trattamento terapeutico per SARS-CoV, hanno scoperto che SNAP è stato in grado di migliorare notevolmente il tasso di sopravvivenza delle cellule infette da SARS- CoV. A livelli non tossici di 222 μM, SNAP ha rilasciato una concentrazione di ossido nitrico compresa tra 30 e 55 μM. Le cellule esposte a questa quantità di ossido nitrico hanno mostrato inibizione della replicazione virale e riduzione degli effetti citopatici virali fino al 50% [37].
Nell’anno seguente (2005), Åkerström et al. ha dimostrato che la produzione endogena di ossido nitrico potrebbe anche arrestare il processo di replicazione virale SARS-CoV. Prima che gli autori avessero infettato le cellule epiteliali del rene di scimmia con SARS-CoV, hanno stimolato le cellule con interleuchina-1β (IL-1β) e interferone gamma umano (IFN-γ) per indurre l’attivazione di iNOS [38].
L’ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS) è uno dei tre enzimi che producono ossido nitrico che viene espresso solo in cellule attivate come le cellule T. macrofagi, neutrofili, monociti e cellule endoteliali [39, 40, 41, 42, 43]. L’espressione di iNOS viene spesso trovata in eccesso di regolazione durante le infezioni e le malattie [44].
I risultati ottenuti dal team di Åkerström con induzione di iNOS sono stati una riduzione dell’82% che ha aperto la strada nel tasso di replicazione virale SARS-CoV [38].
Il 2 marzo 2020, l’ospedale cinese di Pechino ha sponsorizzato uno studio clinico intitolato “Inalazione di gas di ossido nitrico per la sindrome respiratoria acuta grave nel COVID-19”, con il Massachusetts General Hospital tra i collaboratori.
Questo studio clinico randomizzato mira a utilizzare l’ossido nitrico per prevenire la progressione di COVID-19 [45].
Anche se l’attuale SARS-CoV-2 ha solo una somiglianza genomica del 79% con SARS-CoV (2003), la mancanza di ossido nitrico può benissimo esercitare effetti dannosi simili, poiché l’ossido nitrico è un componente critico del nostro sistema di difesa della risposta immunitaria [44, 46]. La scoperta di un sito di scissione della furina nella proteina di picco di SARS-CoV-2 [26] può rendere l’ossido nitrico ancora più importante nel trattamento terapeutico di COVID-19 rispetto a SARS-CoV.
Gli enzimi furinici si trovano su quasi tutte le superfici cellulari del corpo umano. La SARS-CoV-2 deve essere scissa dagli enzimi furinici prima che il virus diventi bioattivo [47]. L’espressione delle furine è migliorata in condizioni ipossiche [48]. L’ipossia può anche migliorare l’espressione delle sintasi di ossido nitrico che producono ossido nitrico, come iNOS ed eNOS [50, 51]. Tuttavia, il comportamento di questa molecola cambia drasticamente in quanto riflette le condizioni redox cellulari circostanti.
Ossido nitrico, furine e rapporto di mortalità grezza – La connessione ipossia
In molti modi, l’ipossia fornisce un ambiente favorevole per la proliferazione di SARS-CoV-2. Il fattore 1α inducibile dall’ipossia (HIF1α) è un fattore di trascrizione che può essere attivato in caso di ipossia o insufficiente apporto di ossigeno. È stato scoperto che l’espressione dell’mRNA della furina è aumentata rapidamente nelle cellule private di ossigeno dall’HIF-1, che si lega a una sequenza nel gene che ne promuove la rapida espressione [49].
Quando una persona è gravemente ammalata, i livelli di stress ossidativo sono quasi sempre significativamente elevati [48, 49]. Lo stress ossidativo può attivare l’HIF-1a, avviando percorsi di segnalazione dell’ipossia [50, 51]. L’attivazione di HIF-1a innesca inevitabilmente la maggiore espressione di furine, portando alla scissione e all’attivazione di COVID-19.
Una volta attivato il coronavirus, vengono attivate le risposte immunitarie della difesa cellulare. Alcuni pazienti hanno risposte silenziate, mentre altri hanno avuto sintomi gravi. Attualmente, il rapporto di mortalità cruda osservato (CFR) per i pazienti infetti di età superiore agli 80 anni è sconcertante del 21,9%. I maschi hanno un CFR leggermente superiore del 4,7% rispetto al 2,8% nelle femmine. Ciò che è più rivelatore è il CFR per le varie comorbidità [8].
Al 20 febbraio 2020 il CFR in COVID-19 per le malattie cardiovascolari è del 13,2%; il diabete è del 9,2%, l’ipertensione è dell’8,4%, la malattia respiratoria cronica è dell’8,0%, mentre il cancro è del 7,6% [8]. I comuni denominatori condivisi da tutte queste diverse patologie sono tutte strettamente correlate tra loro.
Lo stress ossidativo, l’ipossia e la disregolazione dell’ossido nitrico svolgono tutti un ruolo importante nella patologia delle malattie cardiovascolari, diabete, ipertensione, malattie respiratorie e in particolare il cancro [70, 71, 72, 73, 74].
La profonda relazione tra la sintesi di ossido nitrico e l’ipossia spiega perché questa molecola svolge un ruolo essenziale nella progressione della malattia COVID-19.
L’ipossia, o la mancanza di ossigeno adeguato, può aumentare la produzione di ossido nitrico attraverso tre diverse sintasi di ossido nitrico (NOS), vale a dire NOS neuronali (nNOS), NOS inducibili (iNOS) e NOS endoteliali (eNOS). L’aumento dell’ossido nitrico rilassa i muscoli lisci vascolari e quindi può bilanciare l’omeostasi dell’ossigeno facilitando l’aumento del flusso sanguigno e il rilascio di ossigeno alle cellule private di ossigeno [75].
Le cellule piene di ossigeno procederanno a disattivare e degradare HIF-1a. Quando si riduce la stabilizzazione dell’HIF-1a, gli enzimi furinici in eccesso non saranno prodotti. Questo ambiente diventa significativamente meno ospitale all’attivazione e alla proliferazione del coronavirus COVID-19.
Tuttavia, quando una persona è gravemente ammalata, lo stress ossidativo concomitante causerà inevitabilmente uno squilibrio redox [76, 77]. Anche se l’ipossia può aumentare l’espressione di NOS, i pazienti potrebbero non essere ancora in grado di produrre abbastanza ossido nitrico perché la capacità delle tre sintasi di ossido nitrico di produrre adeguato ossido nitrico è strettamente dipendente dal bilancio redox e dallo stato di stress ossidativo nel cellulare ambiente.
REDOX, ossido nitrico e vitamina C – La connessione BH4
L’acido ascorbico è ampiamente noto per le sue proprietà antiossidanti. La vera funzione di questa antica molecola come bilanciatore REDOX è abbastanza sottovalutata [81]. La capacità dell’acido ascorbico di donare e accettare elettroni in vari processi vitali tra cui la produzione di ossido nitrico [68]; regolazione dell’ipossia e delle risposte immunitarie; mantenimento del potenziale di membrana; e la riduzione dello stress ossidativo sottolineano l’importanza di questa molecola come parte efficace e integrale degli interventi terapeutici in grado di risolvere varie sfide presentate da SARS-CoV-2.
Nel corpo umano, le tre sintasi di ossido nitrico nNOS, eNOS e iNOS convertono L-arginina in L-citrullina e ossido nitrico [53, 54].
Tutte e tre le sintasi di ossido nitrico richiedono un cofattore noto come tetraidrobiopterina (BH4) [54, 55, 56]. Affinché le sintasi di ossido nitrico utilizzino correttamente BH4 nella sintesi di ossido nitrico, BH4 deve essere mantenuto in uno stato ridotto. I radicali liberi in eccesso possono impedire il corretto riciclaggio di BH4 e inibire la biosintesi dell’ossido nitrico [57]. Pertanto, durante la produzione endogena della produzione di ossido nitrico, BH4 è la fase di limitazione della velocità. Senza BH4 nel corretto stato redox, non è possibile produrre ossido nitrico.
Il riciclo di BH4 tra i suoi vari stati redox è regolato da nientemeno che dall’equilibrante REDOX preferito, l’acido ascorbico.
Durante il processo di ciclo enzimatico, BH4 dona un elettrone a NOS e di conseguenza diventa un radicale libero (BH3 •). Per riciclare questo radicale libero in BH4, un elettrone viene donato dall’ascorbato per ridurre • BH3 in BH4. Ciò che è affascinante è che altri antiossidanti come i tioli sono totalmente INEFFETTIVI in questo processo di riduzione [62]. Se c’è una carenza di ascorbato, il radicale libero BH3 non verrà ridotto in BH4 ma continuerà a degradare rapidamente nella forma inattiva, BH2.
L’ascorbato è l’unica molecola utilizzata dall’organismo in grado di ridurre efficacemente il radicale libero BH3 in BH4. La scienza ha dimostrato che altri antiossidanti come i tioli sono totalmente INEFFETTIVI in questo requisito di riduzione. Se il radicale libero BH3 non viene correttamente ridotto in BH4, si degraderà rapidamente nel BH2 inattivo [58].
La formazione di BH2 è in realtà uno sviluppo molto pericoloso perché BH2 compete con BH4 per legarsi a NOS, SENZA la produzione di ossido nitrico. Ciò significa che BH2 inibisce efficacemente la produzione di NO. Inoltre, un aumento del BH2 può disaccoppiare il NOS causando la generazione di superossido al posto dell’ossido nitrico. Spesso questo avvierà una cascata di radicali liberi che produce il perossinitrito tossico, che finisce per consumare ossido nitrico e ossidare più BH4 [59, 60, 61].
Åkerström et al. hanno dimostrato in modo conclusivo che l’induzione di iNOS può ridurre la replicazione virale SARS-CoV di un 82%[38}. Pertanto non sorprende affatto scoprire che l’ascorbato potrebbe migliorare l’attività di iNOS aumentando la concentrazione di tetraidrobiopterina (BH4) in vitro [63, 69].
Il ruolo dell’acido ascorbico nel trattamento terapeutico per COVID-19
La carenza di vitamina C non solo riduce la produzione di ossido nitrico nei pazienti COVID-19, ma può potenzialmente esacerbare lo stress ossidativo e l’ipossia già fuori controllo. L’aumento dello stress ossidativo innesca l’attivazione delle vie di segnalazione dell’ipossia che possono provocare una maggiore espressione degli enzimi furinici. L’aumento degli enzimi furinici attiverà più coronavirus SARS-CoV-2.
Ora è estremamente chiaro perché l’ampio uso di vitamina C in Cina come trattamento terapeutico per COVID-19 ha prodotto risultati più incoraggianti, mostrando un rapido recupero dei pazienti COVID-19 [67]. L’acido ascorbico può agire su più livelli, riducendo lo stress ossidativo, regolando la segnalazione dell’ipossia, il potenziale della membrana mitocondriale, l’espressione della furina e la modulazione delle difese immunitarie per arginare la progressione delle tempeste di citochine [78, 79, 80].
Tuttavia, la manipolazione terapeutica della molecola di ossido nitrico comporta sfide che sono rafforzate da ambienti redox compromessi. L’ossido nitrico può essere citoprotettivo o citotossico, a seconda del contesto redox cellulare. Se l’ossido nitrico viene usato come molecola di segnalazione o causa l’inibizione della produzione di ATP e un aumento della produzione di ROS che porta alla morte cellulare, dipende completamente dagli stati redox degli enzimi intracellulari che possono essere influenzati dall’acido ascorbico [65, 66].
Un primo esempio potrebbe essere il principale problema di sicurezza messo in evidenza nella sperimentazione clinica recentemente proposta per l’ossido nitrico per inalazione, in cui l’aumento della metemoglobina nel sangue potrebbe derivare da un’esposizione prolungata al NO inalato [45].
Un aumento della metemoglobina è pericoloso perché questa forma di emoglobina non è in grado di legare l’ossigeno poiché il ferro nell’eme è nella forma ferrica ossidata. L’aumentata metemoglobina significa che meno ossigeno verrà erogato alle cellule e ai tessuti [64]. Quando ciò accade, l’uso di NO inalato può effettivamente creare più problemi aumentando l’ipossia. Tuttavia, avere un adeguato acido ascorbico può facilmente prevenire un eccesso di metemoglobina ……. Continua …….
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RIFERIMENTI:
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