Prof.ssa Roberta Garozzo
Biologa Nutrizionista
Dott. in Scienze Motorie e Scienze della Nutrizione Umana
PhD in Biochimica e Biologia Molecolare
L’obesità è una condizione cronica, in continuo aumento nel mondo occidentale, in cui l’eccesso di grasso accumulato nel corpo umano è responsabile di molteplici conseguenze avverse sulla salute, quali aterosclerosi, ipertensione, malattie cardiovascolari, insulino resistenza, diabete di tipo II e maggiore incidenza di cancro.
Ad eccezione delle ben accertate forme di obesità monogenica e sindromica, che rappresentano soltanto il 5% del totale delle forme di obesità, il restante 95% è attribuibile al non corretto stile di vita: alimentazione e sedentarietà. Nonostante gli interventi nel campo della salute pubblica per contrastare l’aumento del tasso di obesità nel mondo occidentale, questa è in continuo aumento, soprattutto tra bambini e adolescenti, rappresentando ad oggi uno dei principali problemi della salute pubblica mondiale.
È noto che l’attività fisica costante induca molteplici effetti benefici sulla riduzione della massa grassa, sull’aumento della massa magra, sul miglioramento delle funzioni cardiovascolari e metaboliche in generale, ma i meccanismi molecolari che stanno alla base di questi meccanismi di regolazione sono ad oggi oggetto di studio.
In questi ultimi anni è stato evidenziato che il muscolo scheletrico è direttamente responsabile degli effetti benefici indotti sull’organismo da una attività fisica costante, in quanto nel corso dell’esercizio, produce e rilascia una serie di sostanze, definite miochine, con attività autocrina, paracrina ed endocrina.
La recente scoperta dell’attività endocrina del muscolo scheletrico ha consentito l’identificazione del legame molecolare tra uno stile di vita attivo e il mantenimento di una buona condizione di salute. Le miochine sono coinvolte infatti nella regolazione dell’omeostasi glucidica, lipidica, nel controllo della risposta infiammatoria, nell’angiogenesi, nei processi di rivascolarizzazione e nella stessa miogenesi. La visione del muscolo come organo secretorio fornisce le basi per la comprensione di come esso comunichi con gli altri organi, come il tessuto adiposo, il fegato, il pancreas, l’osso e il cervello. L’inattività fisica, o il disuso muscolare causato da patologie, è potenzialmente la causa dell’alterazione della produzione di miochine e quindi della risposta tissutale anomala; ciò può spiegare perché l’inattività fisica sia responsabile dell’incremento del rischio di una serie di patologie, tra cui i disturbi cardiovascolari, metabolici, il cancro e l’osteoporosi (fig.1).
L’identificazione delle miochine secrete nel corso dell’esercizio fisico è stata resa possibile mediante l’utilizzo delle più recenti e innovative tecniche di biologia molecolare, come studi di DNA microarray e di proteomica, ma la completa composizione e la dinamica di espressione del miochinoma restano ancora da caratterizzare in maniera completa.
La ricerca scientifica ha prestato una crescente attenzione nei confronti di una miochina recentemente identificata, l’irisina (Böstrom et al., 2012). L’osservazione che le cavie di laboratorio overesprimenti il cofattore trascrizionale PGC-1a mostravano una protezione maggiore dallo sviluppo dell’obesità in condizioni di sedentarietà, ha portato i ricercatori a valutare gli effettori dell’aumento del dispendio energetico basale, riscontrando che in realtà i topi mutati disponevano di quantitativi maggiori di adipociti beige rispetto ai controlli non mutati. Grazie ad un elegante disegno di studio sperimentale, il gruppo di ricerca ha identificato il trascritto FNDC5, la cui espressione è regolata nei miociti dal cofattore trascrizionale PGC-1a, dimostrando che esso subisce un taglio proteolitico e che il frammento derivato viene rilasciato nel flusso sanguigno. Il nuovo ormone, battezzato irisina, dal nome della dea greca “Iris”, la messaggera delle divinità greche, è responsabile del cross-talk tra tessuto muscolare e adiposo in cui stimola il browning, ovvero la conversione in adipociti bruni di una sottopopolazione di adipociti beige, aumentando quindi la quota di adipociti che disperdono energia sotto forma di calore.
A partire dall’importante scoperta di Böstrom e colleghi, pubblicata su Nature nel 2012, si sono susseguiti diversi studi che hanno valutato la funzione dell’irisina in modelli animali e nell’uomo, con una crescente attenzione sull’importante ruolo preventivo e terapeutico di questa miochina.
Non pochi sono stati i risultati contrastanti che hanno messo persino in discussione l’esistenza stessa di questo nuovo ormone (Timmons et al., 2012).
La particolare difficoltà riguardo la corretta identificazione di questa proteina risiede nella scarsa accuratezza degli anticorpi commercialmente disponibili, nello stato di glicosilazione in cui l’ormone viene rilasciato e nei tempi utilizzati per la sua quantificazione. Apportando le giuste modifiche nel disegno di studio sperimentale, Spiegelman e colleghi sono riusciti a dosare l’irisina identificando una banda proteica di 12 kDa (Jedrychowski M.P. et al., 2015).
I livelli sierici circolanti sono all’incirca 3.6 ng/ml e incrementano rapidamente del 15% a seguito di un’attività fisica di tipo aerobico/intervallata per poi decrescere dopo i 20 minuti dalla fine dell’attività. La produzione di irisina è correlata alla condizione fisica, infatti fattori come l’età, il BMI e il livello di fitness possono incrementare i livelli di produzione di irisina fino al 23-33%, condizione che sembra essere legata alla maggiore percentuale di massa muscolare attiva dei soggetti in esame.
L’irisina, oltre ad essere prodotta dal muscolo scheletrico, viene rilasciata dal tessuto adiposo, e questo in realtà la classifica come adipomiochina. Una volta rilasciata, l’irisina agisce negli organi bersaglio attraverso interazione con un recettore di membrana non ancora identificato, in quanto attiva la via di trasduzione p38 -MAPK/ERK con il conseguente controllo dell’espressione genica a valle e conseguente differenziazione degli adipociti beige in bruni.
Alla luce di queste considerazioni, la ricerca scientifica è orientata verso la deorfanizzazione di recettori dotati di attività enzimatica intrinseca (Recettori Tirosin Kinasi-RTK) a un tratto transmembrana (Schumacher M.A. et al., 2013), ma ad oggi nessun dato supporta l’esistenza di questo recettore. Un altro obiettivo della ricerca è l’identificazione degli enzimi proteolitici che generano l’irisina a partire dal FNDC5 e di tutti i meccanismi molecolari legati al rapido turnover di questo nuovo ormone, dati che potrebbero fornire interessanti informazioni per identificare nuovi bersagli farmacologici legati alla prevenzione e alla cura di molti disturbi del metabolismo.
L’irisina è infatti coinvolta nell’omeostasi energetica ed è un promettente regolatore del metabolismo glicidico e non solo. Attraverso un complesso network di stimoli che agisce ad ampio spettro su molti tessuti bersaglio, l’irisina sembra proprio la molecola responsabile dei benefici dell’attività fisica indotti sull’organismo.
Nel tessuto adiposo induce in maniera specifica il browning degli adipociti beige/brite maturi sottocutanei, diminuendo la quota di adipociti che in alternativa possono differenziarsi in tessuto adiposo bianco (WAT). Di conseguenza aumenta l’espressione delle proteine disaccoppianti UCP-1, il numero e la funzione mitocondriale e quindi la quantità di tessuto adiposo bruno (BAT) metabolicamente attivo. Parallelamente, l’irisina nel WAT attiva la lipolisi e questo potrebbe essere un meccanismo accoppiato finalizzato a rendere disponibili una quota maggiore di substrati ossidabili per i cicli futili che avvengono nella catena di trasporto degli elettroni mitocondriale disaccoppiata del BAT e quindi determinare l’incremento della termogenesi adattativa e del dispendio energetico basale.
La capacità dell’irisina di aumentare l’attività termogenica, ha importanti conseguenze dal punto di vista metabolico per il mantenimento di una corretta omeostasi glucidica e la prevenzione dell’insulino resistenza e delle patologie derivate. Nel BAT infatti, l’uptake del glucosio insulino mediato è 10 volte più elevato rispetto al WAT o al tessuto viscerale adiposo e ciò grazie alla up regolazione dei trasportatori del glucosio sensibili all’insulina GLUT4. Una maggiore quantità di BAT, indotta dall’irisina, contribuisce a normalizzare i valori di glicemia e può prevenire l’insulino-resistenza; non è da escludere che sia la stessa irisina a stimolare l’espressione e/o la traslocazione dei GLUT4 in membrana attraverso meccanismi diretti o indiretti.
Nel muscolo scheletrico infatti, studi preliminari condotti in vitro dimostrano che il trattamento con irisina determina l’aumento dell’espressione dei GLUT4, con un significativo adattamento cellulare verso la via catabolica ossidativa piuttosto che anabolica. Si ricorda che anche i mitocondri muscolari esprimono le proteine disaccoppianti UCP-3, anche queste coinvolte in un aumento del dispendio energetico basale: il legame tra irisina e l’aumento della loro espressione potrebbe essere un interessante campo di indagine scientifica nel futuro.
Nei soggetti obesi è stato riportato un incremento dei livelli di irisina, possibilmente dovuto a lungo termine a fenomeni di desensibilizzazione recettoriale, ma non si possono escludere difetti nell’espressione genica dei sistemi proteolitici o recettoriali. Una seconda ipotesi potrebbe essere che, in condizioni di obesità, il tessuto adiposo diventi la principale fonte di rilascio dell’irisina circolante, di conseguenza, i livelli di irisina sono correlati con l’aumento del BMI. In questa condizione patologica, una riduzione di peso o la perdita della massa grassa possono essere responsabili dei decrementi dei livelli di irisina sierici riscontrati dopo l’intervento terapeutico.
Per contro, bassi livelli di irisina si riscontrano nei soggetti anoressici, riduzione chiaramente dovuta sia alla riduzione della massa muscolare, sia della massa grassa e finalizzata alla riduzione della quota di energia destinata al metabolismo basale. La correlazione con tutti gli altri ormoni coinvolti nella regolazione degli assi fame/sazietà e controllo glicidico deve essere attentamente ancora analizzata.
Promettenti prospettive preventive e terapeutiche dell’irisina sono state riportate dalla letteratura scientifica, con forte evidenza scientifica, nei confronti dell’osteoporosi, ma anche della sarcopenia, della neurodegenerazione, del cancro, di patologie renali ed epatiche, anche se si tratta di dati preliminari e quindi soggetti a ulteriori validazioni scientifiche.
La scoperta di questo nuovo ormone ha ovviamente stimolato vari settori della ricerca scientifica per arrivare alla comprensione completa del suo meccanismo di azione, ma spesso, in queste fasi preliminari, i dati che giungono in letteratura scientifica si avvicendano in modo a volte contrastante e contradditorio e serve un grande sforzo collettivo della comunità scientifica per mettere in ordine tutte le tessere del puzzle. Solo dopo la chiara identificazione dei meccanismi molecolari che ne regolano la produzione, il turnover, l’interazione recettoriale e la struttura ed espressione del recettore stesso, si potranno identificare nuovi target farmacologici per la prevenzione e la cura di un ampio spettro di malattie metaboliche e non solo.
Certamente la scoperta sensazionale consiste nel fatto che l’irisina viene secreta in maggiori quantità nel corso dell’attività fisica, e sembra proprio essere la molecola che media ad ampio spettro il processo sistemico attraverso il quale si giunge alla migliore condizione di salute caratteristica dei soggetti fisicamente attivi.
