di Alessio Angeleri.

L’evoluzione ha premiato i processi cellulari che permettono un incremento della produzione di energia per la crescita e per la capacità di riparazione dei tessuti e per lo smaltimento delle tossine.
Passando dal metabolismo anaerobico a quello aerobico, le cellule hanno avuto bisogno di sviluppare un meccanismo di ossidazione dei metalli nei nutrienti e nel processo di riduzione dell’ossigeno all’acqua, proteggendo al tempo stesso dal danneggiamento dei radicali dell’ossigeno.

L’ossigeno rappresenta perciò un paradosso a livello cellulare, presentandosi sia come fattore essenziale per la sopravvivenza, sia come precursore di prodotti tossici e potenzialmente letali.

La ceruloplasmina è un membro di un’ampia famiglia proteica, le ossidasi multirame, che funziona come una ferrossidasi essenziale nella regolazione del ciclo del ferro per essere poi incorporato nei globuli rossi e nelle proteine essenziali contenenti ferro. Consiste in una singola catena polipeptidica con un peso molecolare di 132000 g/mol. Circa metà degli atomi di rame ad essa legati sono nello stato ionico cuprico (Cu2+), mentre l’altra metà nello stato ionico cuproso (Cu+). E’ sintetizzata nel fegato, dove riceve sei atomi di rame, e poi è secreta nel plasma. La proteina è anche prodotta nei globuli bianchi ed è più grande dell’albumina, con una dimensione nell’ordine di quella delle immunoglobuline. La grande dimensione ne impedisce la perdita, insieme al rame ad essa legato, attraverso i glomeruli renali e tramite le urine.

La maggior parte del rame ematico non deriva dal cibo consumato recentemente, ma dal rame consumato nelle settimane o nei mesi precedenti.

Il rame che viene incorporato direttamente nella ceruloplasmina epatica deriva dall’apporto dietetico o dal turnover enzimatico.

La ceruloplasmina non è ritenuta necessaria per la vita, ma le persone che ne sono deficienti soffrono di diabete, degenerazione retinica, depositi di ferro nel cervello, nel fegato e nel pancreas, con relativo stress ossidativo.

Il ferro può essere spontaneamente incorporato nella ferritina, oppure caricato dalla ceruloplasmina.

Tramite i suoi domini specifici in grado di facilitare la produzione energetica cellulare e di inibire la formazione dei radicali dell’ossigeno.

L’abilità di agire in modo duale risiede nella forma e nella struttura del complesso proteico, e coinvolge gli ioni rame posizionati “strategicamente”, che possono aiutare a cedere e a prendere elettroni dai substrati di ferro, ossigeno e dalle proteine che si legano al ferro.

Pertanto, il rame è essenziale per l’ampio array di attività della ceruloplasmina, massimizzando il metabolismo del ferro. Un eventuale difetto o mutazione nel gene relativo alla ceruloplasmina, che inibisce il posizionamento del rame, ha un effetto distruttivo sul metabolismo del ferro. Le malattie risultanti possono essere di tipo neurologico o sfociare nel diabete mellito, come risultato del sovraccarico di ferro.

I pazienti con aceruloplasminemia presentano frequentemente, tra i 40 e 50 anni, problemi motori, incapacità di controllare il tono muscolare, problemi di memoria e di articolazione dei discorsi, e progrediscono verso una forma di demenza caratterizzata da un sovraccarico di ferro nel cervello.

L’aceruloplasminemia è un disordine associato all’accumulo di ferro nei tessuti, molto pronunciato nel sistema nervoso centrale e nell’apparato gastrointestinale.

I ricercatori sono interessati alla ceruloplasmina da decenni, perché il rame inserito nella proteina le conferisce l’attività enzimatica.

Le malattie umane e i disordini nei modelli murini associati alle mutazioni del relativo gene, hanno rivelato un’interfaccia più complicata tra il metabolismo del rame e del ferro, e un ruolo complesso per i trasportatori del metallo che controllano la sopravvivenza cellulare, non solo attraverso la fornitura di nutrienti essenziali necessari per la crescita cellulare, ma anche controllando la chimica redox e iniziando meccanismi di segnalazione che controllano l’infiammazione.

La ceruloplasmina catalizza l’ossidazione del tossico ione ferroso (Fe2+) nella forma ferrica (Fe3+) non tossica.

Questo processo riduce il danneggiamento delle membrane lipidiche e del DNA sotto l’azione del radicale ossidrile generato dalla reazione di Fenton tra lo ione ferroso e il perossido di idrogeno.

La ceruloplasmina può essere utilizzata nella mobilitazione del ferro dalle riserve intracellulari. Qui la proteina può facilitare il trasferimento del ferro dalla ferritina alla transferrina. La stretta relazione tra ferro e rame si vede anche nel fatto che i topi deficienti di rame sono più soggetti a sviluppare anemia da carenza di ferro, come rivelato dalla misurazione dell’emoglobina e dell’ematocrito.

Inoltre, la ceruloplasmina può anche funzionare come meccanismo unico di trasporto del ferro.

In modelli murini deficienti di ceruloplasmina, è stato osservato un incremento nel deposito di ferro e nella perossidazione lipidica in alcune regioni del sistema nervoso centrale. L’aumentata suscettibilità allo stress ossidativo, ha portato ad un deficit nella coordinazione motoria, associata ad una perdita dei neuroni dopaminergici.

Questi risultati indicano che la ceruloplasmina gioca un ruolo importante nel mantenimento dell’omeostasi del ferro nel sistema nervoso centrale, con effetto protettivo sul danneggiamento indotto dai radicali liberi mediati dal ferro.

Quindi, l’effetto antiossidante della ceruloplasmina può avere implicazioni importanti per alcune malattie neurodegenerative come il Parkinson e l’Alzheimer.

Ma cosa c’entra con l’integrazione selvaggia di vitamina D?

L’integrazione scellerata di vitamina D può mandare in deplezione il retinolo, inficiando la produzione di ceruloplasmina.

I recettori per la vitamina A e D si trovano in tutte le cellule, e nonostante le due vitamine abbiano il loro recettore di riferimento (RAR e VDR rispettivamente), condividono il recettore RXR, che regola il metabolismo lipidico e lavora in crosstalk con altri importanti recettori per gli steroidi.

Condividendo il recettore, il sovradosaggio di una delle due può portare alla deficienza dell’altra.

Visto che il rame e il retinolo sono fondamentali per la produzione di ceruloplasmina, ne consegue che l’integrazione di vitamina D tramite la supplementazione di colecalciferolo, può portare ad una disregolazione nella produzione di questa fondamentale proteina, con conseguente stress ossidativo e infiammazione, precursore della pletora di malattie degenerative e croniche che ben conosciamo.
Inoltre, l’antagonismo tra vitamina D e A, ha implicazioni dirette molto importanti nella regolazione delle risposte immunitarie e infiammatorie mediante gli effetti nell’espressione dei geni relativi alla produzione delle cellule CD14 e CD23.

Ovviamente i guru dell’integrazione possono argomentare che occorre bilanciare l’apporto e integrare in modo “intelligente”, ma la verità è che non possiamo sapere a priori la quantità necessaria di vitamina D per il nostro organismo, mentre l’autoregolazione che si ha conseguentemente all’esposizione alla radiazione UVB, porta il nostro corpo a produrre solamente la quantità strettamente necessaria, in perfetta armonia e bilanciamento con gli altri nutrienti di cui, alcuni, la scienza neanche sa quali sono e come e quanto interagiscono nel complesso meccanismo. Stesso dicasi per la Vitamina A (altro micronutriente classificato come “vitamina” ma che è un vero e proprio ormone al pari della K2) e per tutti gli altri micronutrienti che, se vengono dal cibo vero ed informato dal sole, sono già perfettamente bilanciati come ha previsto Madre Natura in milioni e milioni di anni di evoluzione.

Giocare a fare Dio con iperdosaggi ormonali, pensando di bilanciarli con altre “integrazioni” e sovradosaggi, non può portare che al disastro metabolico.

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RIFERIMENTI:

– Ceruloplasmin
Zena Leah Harris, in Clinical and Translational Perspectives on WILSON DISEASE, 2019

– INORGANIC NUTRIENTS
TOM BRODY

– Induction of ceruloplasmin synthesis by retinoic acid in rats: influence of dietary copper and vitamin A status
E F Barber, R J Cousins

Vitamin A: The Scarlet Nutrient

https://www.allergyresearchgroup.com/ARGFocus_201008_VitaminsDAK_web.pdf

– Functional antagonism between vitamin D3 and retinoic acid in the regulation of CD14 and CD23 expression during monocytic differentiation of U-937 cells.
F Oberg, J Botling and K Nilsson

– Hydroxyl radical is produced via the Fenton reaction in submitochondrial particles under oxidative stress: implications for diseases associated with iron accumulation
Carin Thomas, Melissa M. Mackey, Amy A. Diaz & David P. Cox

– Increase in Fe3+/Fe2+ ratio and iron-induced oxidative stress in Eales disease and presence of ferrous iron in circulating transferrin
Radhakrishnan Selvi, Narayanasamy Angayarkanni, Muthuvel Bharathselvi, Ramakrishnan Sivaramakrishna, Thomas Anisha, Biswas Jyotirmoy, Badrinath Vasanthi