I ricercatori che studiano il tessuto cerebrale delle persone con forme gravi di epilessia fanno una scoperta sorprendente: una proteina coinvolta nei ritmi circadiani, chiamata CLOCK, può svolgere un ruolo in questa gravissima malattia.
Traduzione: Angelo
L’epilessia è un disturbo cerebrale relativamente comune che provoca convulsioni. Interessa circa l’1,2 per cento delle persone negli Stati Uniti, e ad oggi non è curabile.
In prospettiva ed a ritroso un’evidente epidemia dai numeri impressionanti.
Ci sono farmaci per trattare la condizione, ma gli effetti collaterali possono essere significativi e non tutti i casi rispondono bene.
Anche se sono state identificate alcune mutazioni genetiche che sono responsabili delle forme ereditarie, queste rappresentano solo una minoranza di casi. Nella maggior parte dei casi le cause esatte sono sconosciute.
La maggior parte delle persone con epilessia ha epilessia focale; il che significa che le crisi si verificano in una parte specifica del cervello dove il tessuto è anormale. Fino ad oggi non vengono compresi i motivi per cui queste piccole regioni di tessuto diventano epilettogene.
Nei casi gravi di epilessia focale che non rispondono al trattamento, l’area del cervello responsabile delle crisi epilettiche può essere rimossa chirurgicamente. Di recente, una squadra ha esaminato questi pezzi di tessuto, cercando delle differenze che avrebbero potuto gettare più luce sulla condizione.
Ispezionare il tessuto cerebrale epilettogenico
Un’autore dello studio è stato il dottor Judy Liu, un assistente di neurologia presso l’Università Brown di Providence. I risultati sono pubblicati questa settimana nella rivista Neuron.
Il dottor Liu ha studiato tessuto cerebrale da otto pazienti con displasia corticale focale o complesso tuberoso della sclerosi.
La displasia corticale focale è una delle cause più comuni di epilessia che non risponde al trattamento. La sclerosi tuberosa è una condizione genetica rara che potrebbe provocare tumori benigni. Questi tumori possono causare epilessia.
Quando si opera chirurgicamente viene rimosso anche del tessuto sano per accedere all’area di interesse. Queste sezioni sane sono state usate come controllo.
Il dottor Liu e i suoi colleghi hanno analizzato il trascrittoma del tessuto o un’indagine del RNA messaggero (mRNA) in una determinata popolazione di cellule. Questo dice agli scienziati che parti del DNA vengono espresse e producono proteine.
I ricercatori cercavano differenze tra tessuti sani e epilettogenici. Non hanno avuto in considerazione alcuna molecola target specifica, ma è emerso un’evidenza lampante: c’è stata una diminuzione dell’espressione della codifica di mRNA per una proteina chiamata “circadian locomotor output cycles kaput” (CLOCK).
“Questo è stato un risultato parziale, speravamo di trovare bersagli che avremmo potuto usare per la terapia, e stiamo anche cercando di capire le differenze molecolari in diversi tipi di epilessia, ma l’effetto sul CLOCK è stato così coerente che non siamo riusciti a stratificare diverse cause“.
CLOCK è un elemento chiave nella regolazione dei nostri ritmi circadiani. I topi con versioni mutanti del gene non sono in grado di mantenere i normali ritmi quotidiani di sonno e di veglia. Nel tessuto cerebrale malsano dei partecipanti con epilessia, l’orologio circadiano era ridotto sia nei neuroni eccitatori che inibitori.
Poiché CLOCK è importante per regolare una gamma di geni, anche altre proteine associate a CLOCK sono assenti o ridotte nel tessuto cerebrale.
CLOCK e epilessia in un modello di topi
Per studiare ulteriormente come questi risultati possano influenzare il cervello, i ricercatori hanno creato modelli di topi. Un modello aveva l’orologio “sfasato” di neuroni eccitatori e l’altro aveva CLOCK rimosso dai neuroni inibitori.
I topi senza orologio nei loro neuroni eccitatori hanno mostrato sintomi di epilessia simili a quelli dei pazienti umani; inclusa una maggiore suscettibilità alle crisi epilettiche – soprattutto al risveglio. Questa connessione con il sonno ha senso, dato il ruolo del CLOCK nel ciclo di sonno/risveglio.
Usando il modello su cavie, hanno anche scoperto che i neuroni eccitatori che mancavano OROLOGIO non erano, in realtà, più eccitabili. Essi hanno ricevuto meno ingressi inibitori dalle cellule circostanti, in effetti scatenandole e potenzialmente dando loro una soglia inferiore per l’inizio di crisi epilettiche.
Esattamente come CLOCK riduca i segnali inibitori non è noto. Il dottor Liu spiega: “Questo è un grande mistero a questo punto, potrebbe essere dovuto al fatto che le sinapsi inibitorie sono influenzate, e ci sono alcune prove che è il caso, ma anche l’attività di un certo sottoinsieme di neuroni inibitori possono essere alterati“.
I ricercatori sperano che questi risultati iniziali saranno una base per ulteriori indagini. Ora che CLOCK è stato identificato come una molecola di interesse, aiuterà a concentrare le indagini future nei meccanismi molecolari dietro l’epilessia focale.
L’epilessia è diffusa e difficile da trattare. Il dottor Liu ei suoi colleghi prevedono di continuare questo lavoro.
C’è ancora molto da imparare sul CLOCK e sul suo ruolo nell’epilessia, ma ora che gli scienziati sanno che la molecola è coinvolta, la ricerca può cominciare a cercare i dettagli.
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RIFERIMENTO:
Neuron
Loss of CLOCK Results in Dysfunction of Brain Circuits Underlying Focal Epilepsy
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