La riduzione del rischio relativo e le misure di riduzione del rischio assoluto nella valutazione dei dati degli studi clinici sono scarsamente comprese dagli operatori sanitari e dal pubblico. L’assenza di una riduzione del rischio assoluto riportata negli studi clinici sul vaccino COVID-19 può portare a bias di segnalazione nei risultati che influiscono sull’interpretazione dell’efficacia del vaccino.
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Adattamento: Angelo
NOTA: per tutto l’articolo si utilizzerà il termine “vaccino” invece dell’appropriato e corretto “farmaco sperimentale”, la cui sperimentazione ufficialmente finirà nel 2023
LEGGENDA:
ARR= riduzione del rischio assoluto
RRR= riduzione del rischio relativo
EUA= autorizzazione all’uso in emergenza
EBM= medicina basata sulla evidenza
EER= rischio di infezione del gruppo vaccinato
CER= rischio di infezione nel gruppo placebo
VDPI= incidenza prevenibile della malattia da vaccino (ARR)
Questo articolo utilizza strumenti epidemiologici clinici per valutare criticamente i rapporti di efficacia negli studi clinici sul vaccino mRNA Pfizer/BioNTech e Moderna per l’immunizzazione dal COVID-19. Sulla base dei dati riportati dal produttore del vaccino Pfizer/BioNTech BNT162b2, questa valutazione critica mostra: riduzione del rischio relativo, 95,1%; IC al 95%, dal 90,0% al 97,6%; p = 0,016; riduzione del rischio assoluto, 0,7%; IC al 95%, dallo 0,59% allo 0,83%; p <0.000. Per il vaccino Moderna mRNA-1273, la valutazione mostra: riduzione del rischio relativo, 94,1%; 95% CI, da 89,1% a 96,8%; p = 0,004; riduzione del rischio assoluto, 1,1%; 95% CI, da 0,97% a 1,32%; p <0.000.
Le misure di riduzione del rischio assoluto non dichiarate dello 0,7% e dell’1,1% per i vaccini Pfzier/BioNTech e Moderna, rispettivamente, sono molto inferiori alle misure di riduzione del rischio relativo riportate. La segnalazione delle misure di riduzione del rischio assoluto è essenziale per prevenire bias di segnalazione dei risultati nella valutazione dell’efficacia del vaccino COVID-19. Vedi l’articolo originale di Medicina qui.
Introduzione
L’uso dell’RNA messaggero (mRNA) nei vaccini serve per produrre proteine che innescano una risposta immunitaria contro le malattie infettive. Questa tecnica è stata promettente per decenni, ma fino a poco tempo fa nessun vaccino a mRNA testato clinicamente era riuscito ad andare oltre i piccoli studi di fase iniziale [1]. Normalmente, il codice genetico nell’mRNA viene trascritto dal DNA nel nucleo cellulare e il messaggio codificato viene consegnato dall’mRNA ai ribosomi cellulari per la traduzione durante la biosintesi delle proteine [2]. I vaccini COVID-19 mRNA iniformano direttamente le cellule con un codice genetico sintetico al fine di replicare la proteina S spike trovata sulla superficie del coronavirus, SARS-CoV-2 [3]. Una volta replicata, si ipotizza che la proteina spike inneschi una risposta immunitaria che crea anticorpi contro il virus [4].
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Tuttavia, diversi ostacoli biologici continuano a frenare lo sviluppo di vaccini a mRNA, tra cui “le dimensioni estremamente grandi, la carica, l’instabilità intrinseca e l’elevata suscettibilità alla degradazione enzimatica dell’mRNA” [5]. Per mitigare la degradazione enzimatica, l’mRNA nei vaccini è incapsulato in nanoparticelle lipidiche [6], ma non è chiaro come questo incapsulamento influenzi la traduzione del codice genetico nei ribosomi cellulari. Tuttavia, i risultati clinici degli studi di fase III riportati per i vaccini COVID-19 prodotti da Pfizer/BioNTech (New York City, NY, USA/Mainz, Germania) [7] e Moderna (Cambridge, MA, USA) [8] hanno ampiamente superato le prestazioni previste, con tassi di efficacia del vaccino di circa il 95%.
A questo punto sarebbe lecito chiedersi:
“perché questi vaccini sembrano così efficaci mentre i precedenti tentativi contro altri patogeni non sono apparsi come promettenti rimane una questione aperta” [1].
Come notato nel parere BMJ, 26 novembre 2020 [9], “Potrebbero esserci molte più problematiche rispetto all’annuncio “efficace al 95%” di quanto non sembri, o forse no. Solo la piena trasparenza e il controllo rigoroso dei dati consentiranno un processo decisionale informato. I dati devono essere resi pubblici.”
Come è stato notato anche nell’opinione del BMJ, Pfizer/BioNTech e Moderna hanno riportato la riduzione del rischio relativo dei loro vaccini, ma i produttori non hanno segnalato una corrispondente riduzione del rischio assoluto, che “sembra essere inferiore all’1%” [9]. La riduzione del rischio assoluto (ARR) e la riduzione del rischio relativo (RRR) sono misure dell’efficacia del trattamento riportate negli studi clinici randomizzati. Poiché l’ARR e l’RRR possono essere notevolmente diversi nello stesso studio, è necessario includere entrambe le misure quando si riportano gli esiti di efficacia. Questo al fine di evitare bias di segnalazione dei risultati. Nel presente articolo si è cercato di eseguire una valutazione critica dei dati degli studi clinici disponibili al pubblico. La verifica ci restituisce che le percentuali di riduzione del rischio assoluto per il vaccino Pfizer/BioNTech BNT162b2 [7] e il vaccino Moderna mRNA-1273 [8] sono, rispettivamente, dello 0,7%; IC al 95%, dallo 0,59% allo 0,83%; p = 0,000 e 1,1%; 95% CI, da 0,97% a 1,32%; p = 0.000. Gli stessi dati pubblicamente disponibili, senza misure di riduzione del rischio assoluto, sono stati esaminati e approvati dai membri che lavorano per i vaccini della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti e il Comitato consultivo sui prodotti biologici correlati (VRBPAC) per l’autorizzazione all’uso di emergenza (EUA) di i vaccini a mRNA [10] per non parlare della EMA e dell’italica AIFA (ndr. tutte agenzie che dovrebbero essere indipendenti ma che sono finanziate in larghissima parte dai produttori di farmaci e vaccini). Ironia della sorte, l’omissione di misure di riduzione del rischio assoluto nei dati esaminati da tutte le agenzie trascura le linee guida stesse della FDA per la comunicazione al pubblico di rischi e benefici basati sull’evidenza [11]. Il consiglio della FDA per i fornitori di informazioni include questa raccomandazione:
“Fornire dati sui rischi assoluti, non solo rischi relativi. I pazienti sono indebitamente influenzati quando le informazioni sul rischio vengono presentate utilizzando un approccio di rischio relativo; questo può portare a decisioni non ottimali. Pertanto, dovrebbe essere utilizzato il formato di rischio assoluto.”
Il New England Journal of Medicine ha anche pubblicato i dati degli studi clinici sulla sicurezza e l’efficacia del vaccino BNT162b2 [12] e del vaccino mRNA-1273 [13], ma senza menzionare le misure di riduzione del rischio assoluto.
Il presente articolo invece utilizza strumenti epidemiologici per ri-valutare criticamente le misure di riduzione del rischio assoluto e relativo per l’efficacia del vaccino negli studi clinici di fase III dei vaccini a mRNA COVID-19. E’ stato utilizzato Microsoft Excel per analizzare i dati e rappresentare graficamente i risultati di riduzione del rischio. L’articolo chiarisce ulteriormente come la segnalazione selettiva delle misure di efficacia del vaccino possa causare un tipo di pregiudizio nella segnalazione dei risultati che travisa le informazioni sanitarie diffuse al pubblico.
Valutazione critica dell’efficacia del vaccino
L’applicazione di metodi epidemiologici e biometrici alla diagnosi e al trattamento clinico è nota come epidemiologia clinica [14]. Gli strumenti epidemiologici clinici possono essere applicati nella medicina basata sull’evidenza (EBM) per valutare criticamente l’evidenza della ricerca per la validità, l’entità dell’effetto e l’utilità nella pratica clinica [15]. Gli effetti del trattamento clinico nei gruppi di partecipanti vengono misurati confrontando le probabilità di un evento, note come tassi di eventi [16].
La Figura 1 mostra un esempio di una sperimentazione clinica per un vaccino per la prevenzione di una malattia infettiva. I gruppi vaccino e placebo nella Figura 1 hanno ciascuno 100 individui assegnati in modo casuale senza storia di infezione e un evento è definito come l’incidenza dell’infezione tra tutti gli individui durante il corso dello studio. La percentuale di eventi nel gruppo vaccino è il tasso di eventi sperimentali (EER) o il rischio di infezione nel gruppo vaccino (1/100=1%) e la percentuale di eventi nel gruppo placebo è il tasso di eventi di controllo (CER ) o il rischio di infezione nel gruppo placebo (2/100 = 2%). La riduzione del rischio assoluto (ARR) è la differenza di rischio di malattia tra i gruppi placebo e vaccino, ovvero la CER meno l’EER (2% – 1% = 1%). L’ARR è anche nota come incidenza prevenibile della malattia da vaccino (VDPI) [17]. La riduzione del rischio relativo (RRR) o l’efficacia del vaccino (VE) è il rischio ridotto dalla vaccinazione, ARR o VDPI, relativo o diviso per il rischio in individui non vaccinati, il CER (1% / 2% = 50%) [18].
Discussione
Gli esperti medici e di salute pubblica continuano a sottolineare la necessità di includere misurazioni della riduzione del rischio assoluto e del numero necessario da trattare quando si riportano i risultati degli interventi clinici [28]. Attualmente, le differenze tra le misure degli effetti relativi e le misure degli effetti assoluti negli studi sono “scarsamente comprese dagli operatori sanitari e ancora più scarsamente comprese dai pazienti”. [29]
Inoltre, “… le conoscenze e le capacità di valutazione critica sono limitate tra i medici” e “l’uso di misure di effetto relativo era associato a una maggiore percezione dell’efficacia dei farmaci e dell’intenzione di prescrivere, rispetto all’uso di misure di effetto assoluto”. [29]
Anziani assembrati per il vaccino a Potenza (Italia) il 12/4/2021. Assembramento durato tutto il giorno. Altro che proteggerli!
Riportare le misure relative può essere sufficiente per riassumere le prove di uno studio per il confronto con altri studi, ma sono necessarie anche misure assolute per applicare i risultati dello studio a specifiche circostanze cliniche o di salute pubblica [22]. Omettere i risultati della riduzione del rischio assoluto nella salute pubblica e nelle relazioni cliniche sull’efficacia del vaccino è un esempio di bias nella segnalazione dei risultati, che ignora i risultati sfavorevoli e fuorvia l’impressione del pubblico e la comprensione scientifica dell’efficacia e dei benefici di un trattamento [30]. Inoltre, l’obbligo etico e legale del consenso informato richiede che i pazienti siano istruiti sui rischi e sui benefici di una procedura o intervento sanitario [31].
IN SOLDONI: non sono un avvocato, ma quando andrete al centro vaccinale e dovrete firmare il consenso informato al trattamento sanitario è vostro diritto chiedere i dati relativi al rischio assoluto e se non ve li dovessero fornire, RIFIUTARE IL VACCINO e farvelo mettere pure per iscritto (o metterlo per iscritto voi stessi).
Analogamente alla valutazione critica nel presente articolo, la valutazione critica dell’efficacia del vaccino riportata in altri studi rivela intuizioni clinicamente significative. Ad esempio, una revisione del 2018 di 52 studi randomizzati per vaccini antinfluenzali che hanno studiato oltre 80.000 adulti sani ha riportato un EER complessivo del vaccino antinfluenzale dello 0,9% e un CER del 2,3%, che calcola un RRR del 60,8% [32]. Questa efficacia del vaccino è coerente con una riduzione del 40-60% dell’influenza segnalata dai Centers for Disease Control and Prevention (CDC) [33]. Tuttavia, la valutazione critica dei dati della revisione del 2018 mostra un ARR complessivo di solo l’1,4%, che rivela informazioni cliniche vitali che mancano nel rapporto del CDC. Un ARR dell’1,4% funziona per un NNV di circa 72 persone, il che significa che 72 persone devono essere vaccinate al fine di ridurre un caso di influenza! In confronto, la Figura 2 del presente articolo mostra che i VAN per i vaccini Pfizer-BioNTech e Moderna sono 142 (95% CI da 122 a 170) e 88 (95% CI da 76 a 104), rispettivamente.
I produttori di vaccini a mRNA hanno riferito che le infezioni nella maggior parte dei sottogruppi negli studi clinici di fase III erano simili per entrambi i vaccini dopo due dosi. Le definizioni dei casi di studi clinici sui vaccini per l’infezione da SARS-CoV-2 includevano sintomi clinici di COVID-19; pertanto gli studi non sono stati progettati per fornire prove dell’efficacia del vaccino per la protezione contro le infezioni asintomatiche. Oltre al bias di segnalazione dei risultati, il bias di informazioni potrebbe aver influenzato anche i risultati dello studio sul vaccino COVID-19 a causa dell’errata classificazione delle infezioni da SARS-CoV-2 come lievi effetti avversi dei vaccini. Ad esempio, diversi sintomi clinici del COVID-19 sono simili agli effetti avversi dei vaccini come febbre, dolore e affaticamento, che potrebbero potenzialmente portare a mancate diagnosi di infezioni virali.
Un’altra limitazione critica è che l’efficacia del vaccino mRNA è stata valutata solo in individui sani che sono stati randomizzati in due gruppi in condizioni strettamente controllate. La valutazione critica non includeva i risultati di sicurezza ed efficacia del vaccino all’interno di una popolazione generale che include persone malate, fragili, anziani e che manca di controllo sui cosiddetti “fattori confondenti”. Ad esempio, il bias del “vaccinato sano” si verifica quando le persone che godono di una salute migliore hanno maggiori probabilità di seguire le raccomandazioni sulla vaccinazione per proteggere la propria salute [34].
Conclusioni
Una valutazione critica dei dati degli studi clinici di fase III per il vaccino Pfizer/BioNTech BNT162b2 e il vaccino Moderna mRNA-1273 mostra che le misure di riduzione del rischio assoluto sono molto inferiori alle misure di riduzione del rischio relativo riportate. Tuttavia, i produttori non hanno segnalato le misure di riduzione del rischio assoluto nei documenti pubblicati pubblicamente. Inoltre, il Comitato consultivo della FDA degli Stati Uniti (come in Europa l’EMA ed in Italia l’AIFA) (VRBPAC) non ha seguito le linee guida pubblicate dalla FDA per la comunicazione di rischi e benefici al pubblico e il comitato non ha segnalato le misure di riduzione del rischio assoluto nell’autorizzazione dei vaccini BNT162b2 e mRNA-1273 per l’uso in situazione di emergenza.
